Le origini della Zecca di Roma risalgono alla seconda metà del IV sec. a.C. La prima notizia topografica risale al III sec. a.C., infatti, fonti antiche la situano sul Campidoglio, nei pressi del tempio di Giunone Moneta (l'ammonitrice) da cui il nome della moneta metallica. In età imperiale, la necessità di sostenere la circolazione monetaria sempre più ampia, rese necessario aprire una Zecca in una zona più accessibile della città, al Celio. La Zecca di Roma continuò la propria attività quasi interrottamente per tutta l'età tardo imperiale e altomedievale fino alla gestione del Senato romano e successivamente, dopo l'anno Mille, dei primi Pontefici.
Nel XV secolo la Zecca venne trasferita nei pressi del Vaticano.
Nel 1870, con l'annessione di Roma al Regno d'Italia, la Zecca pontificia divenne la Regia Zecca, ove dal 1892, dopo la chiusura delle Zecche pre-unitarie, venne concentrata tutta la produzione monetaria.
Nel 1911 la Zecca venne spostata in via Principe Umberto 4 all'Esquilino, nell'edificio voluto da Re Vittorio Emanuele III, grande appassionato di numismatica, che è anche la prima Zecca dell'Italia unita, oggi sede della Scuola dell'Arte della Medaglia. Il palazzo di via Principe Umberto fu strutturato per essere sia sede della produzione monetaria che del Museo della Zecca e della Scuola, realizzando così un organismo complesso e composito.
Nel 1978 la Zecca è divenuta parte dell'Istituto Poligrafico, proseguendo il suo percorso storico e perpetuando le arti tradizionali e manifatturiere che l'era industriale rischiava di cancellare definitivamente.
Dal 1999 è attivo lo stabilimento di via Gino Capponi (sull'Appia Nuova a Roma, non lontano dalla Basilica di San Giovanni) ristrutturato in funzione del passaggio all'euro. Proprio qui una squadra di tecnici della fonderia d'arte e allievi della Scuola dell'Arte della Medaglia della Zecca ha effettuato i lavori di ultimazione della copia del Marco Aurelio in bronzo, collocata poi nella piazza del Campidoglio.
La tradizione produttiva dello stabilimento monetario si esprime anche nella realizzazione di opere d'arte, di medaglie per committenti istituzionali e privati, di sculture di grande e piccolo formato, di smalti e fusioni d'arte.
La Zecca dello Stato ha anche realizzato sia in medaglia che in scultura, le opere di grandi artisti, come Pericle Fazzini, Emilio Greco, Aligi Sassu, Pietro Annigoni, Bino Bini, Ugo Attardi, Guido Veroi e molti altri.
La Zecca dello Stato è inoltre espressione di alta specializzazione tecnologica nelle attività di anticontraffazione monetaria. È sede del Centro Nazionale di Analisi delle Monete (CNAC), autorità designata dagli Stati membri della Comunità Europea che opera, con le altre autorità nazionali ed europee, nella lotta alla contraffazione nummaria periziando le monete sospette di falsità e fornendo il supporto formativo e scientifico alle forze di polizia ed alle altre autorità comunitarie competenti in materia. Tale attività peritale si estende, inoltre, su prodotti di certificazione recanti l'emblema dello Stato come timbri e sigilli ufficiali; grazie all'assoluta affidabilità del laboratorio di analisi, l'Unione Italiana Cambi l'ha designata unico soggetto attestatore per la certificazione delle aziende italiane che producono oro per investimento.